Chemical Control of the Brain and Behavior

Introduction

中枢神经系统的通信并不止于瞬时、局部、点对点（Point-to-point）的突触传递。谷氨酸（Glutamate）与 GABA 介导的快速信号构成了神经网络计算的基础，但当行为需要被塑造为一种“状态”（state）——例如持续的警觉、睡眠、压力、饥渴、性动机或情绪背景——大脑往往依赖更慢、更弥散、覆盖更广的化学控制机制。这些机制可以被理解为在更大的空间与时间尺度上运行的三类输出：其一是 Secretory Hypothalamus (分泌性下丘脑) 通过血液分泌激素，改变全身的“体液背景（hormonal soup）”；其二是 Autonomic Nervous System (ANS, 自主神经系统) 以双神经元通路接管内脏与腺体；其三是 Diffuse Modulatory Systems (弥散性调制系统) 由少量核团发出广泛投射，通过 Volume Transmission (容积传输) 在全脑范围调节唤醒、注意、学习、痛觉与情绪等网络属性。

The Secretory Hypothalamus

下丘脑（Hypothalamus）构成第三脑室（Third ventricle）的壁，位于背侧丘脑（dorsal thalamus）之下，是维持 Homeostasis (稳态) 的关键中枢：它通过监测体温、血容量与血压、渗透压、能量储备等变量，协调机体对外界变化的适应性反应。每侧下丘脑常被划分为外侧区（lateral zone）、内侧区（medial zone）与 Periventricular Zone (室周区)；外侧与内侧区与脑干（brain stem）及端脑（telencephalon）广泛相连，而室周区更突出地承担分泌与整合功能。

室周区中，一群细胞形成 SCN (suprachiasmatic nucleus, 视交叉上核)，它将昼夜节律与明暗周期同步（见 [[Chapter19_Sleep]]）；同一区域的其他细胞还能调控 ANS 的交感与副交感传出平衡。更关键的是，室周区包含一类 neurosecretory neurons (神经分泌神经元)，其轴突向垂体柄（pituitary stalk）延伸，并将激素释放到血液中，从而把神经活动转译为体液信号。

Pathways to the Pituitary

下丘脑通过 Pituitary Gland (垂体) 把神经系统与内分泌系统连接起来。其控制路径分为垂体后叶与垂体前叶两条：后叶是下丘脑组织的直接延伸，采用“轴突运输 → 释放到后叶毛细血管”的方式；前叶是独立的腺体，受下丘脑释放入 Portal Circulation (门脉循环) 的 Hypophysiotropic Hormones (促垂体激素) 调控，进而分泌多种激素影响全身靶腺。

Hypothalamic Control of the Posterior Pituitary

垂体后叶（Posterior Pituitary, 垂体后叶）本质上是下丘脑神经组织的延伸。最大的神经分泌细胞——Magnocellular Neurosecretory Cells (大细胞神经分泌细胞)——将轴突沿垂体柄下行至后叶，并把神经激素（neurohormone）释放入后叶毛细血管。代表性的两种神经激素都是由 9 个氨基酸构成的肽：Oxytocin (催产素/缩宫素) 与 Vasopressin (血管加压素)。催产素在子宫收缩与排乳“射乳反射（letdown reflex）”中不可或缺，同时其在性行为与亲密互动中的上调与社会联结（social bonding）相关，因此常被通俗称为“love hormone”（可见 [[Chapter17_Sex]] 的伴侣依恋讨论）。血管加压素主要作用于肾脏，促进水分保留并减少尿液生成，从而调节血容量与盐浓度；在这一生理语境下它也被称为 Antidiuretic Hormone (ADH, 抗利尿激素)。 当血容量与血压下降时，脑与肾的通信呈现出清晰的双向反馈。肾脏将酶 Renin (肾素) 释放入血，使肝脏产生的 Angiotensinogen (血管紧张素原) 先转化为血管紧张素 I，继而裂解为 Angiotensin II (血管紧张素 II)。Angiotensin II 一方面直接作用于肾与血管，另一方面还会被端脑中缺乏血脑屏障的 Subfornical Organ (SFO, 穹窿下器) 感受到；SFO 的神经元随后投射至下丘脑，驱动口渴与相关的体液调节反应（与 [[A_Neurobiology_016_Motivation]] 中的容量性口渴信号可互相印证）。

Hypothalamic Control of the Anterior Pituitary

垂体前叶（Anterior Pituitary, 垂体前叶）并非脑组织，而是一个内分泌腺体，能合成并分泌多种激素来调控全身腺体分泌。就层级控制而言，下丘脑才是内分泌系统意义上的“master gland”。这种控制依赖 Parvocellular Neurosecretory Cells (小细胞神经分泌细胞)：它们释放的促垂体激素进入下丘脑—垂体门脉系统，随后抵达前叶，刺激或抑制特定垂体激素释放；这些垂体激素进入体循环后再作用于外周靶器官。 在压力应答中，这一路径构成经典的 HPA Axis (Hypothalamus–Pituitary–Adrenal axis, 下丘脑-垂体-肾上腺轴)：室周下丘脑释放 CRH (corticotropin-releasing hormone, 促肾上腺皮质激素释放激素) 至门脉循环，诱发垂体释放 ACTH (adrenocorticotropic hormone, 促肾上腺皮质激素) 入体循环，最终刺激肾上腺皮质释放 Cortisol (皮质醇)。皮质醇属于 Steroid (类固醇激素)，与胆固醇相关且脂溶性强，因此相对容易穿过血脑屏障（BBB），既可作用于下丘脑神经元，也可影响其他脑区，从而在能量动员、免疫调节与行为状态上产生广泛影响。 皮质醇的急性升高有适应性意义，但长期高水平皮质醇会损伤海马（Hippocampus）神经元并导致记忆受损，体现为慢性压力对认知的代价，并与 Cushing’s Disease (库欣病/皮质醇过多相关综合征) 的部分症状相关（如体重增加、免疫抑制、失眠以及记忆受损等，且可对全脑功能产生影响）。反向的失衡同样具有临床意义：长期使用强的松 Prednisone（合成皮质醇）可通过负反馈抑制肾上腺功能，导致 adrenal insufficiency（肾上腺功能不全）；而 Addison’s disease (艾迪生病) 则代表原发性皮质功能不全所带来的系统性低皮质醇状态。

The Autonomic Nervous System (ANS)

除了调配“激素汤”，室周下丘脑还调控 Autonomic Nervous System (ANS, 自主神经系统)，使内脏器官的功能状态与行为情境匹配。ANS 与躯体运动系统共同构成 CNS 的全部输出，但其环路组织更复杂：ANS 的“下运动神经元”细胞体位于 CNS 外的 Autonomic Ganglia (自主神经节)，这些节后神经元（postganglionic neurons）受 CNS 内节前神经元（preganglionic neurons；位于脊髓与脑干）驱动，从而形成典型的双神经元通路并支配平滑肌、心肌与腺体。

Functional Divisions

ANS 主要由两条在功能上相对拮抗的分支构成：Sympathetic Division (交感神经) 与 Parasympathetic Division (副交感神经)。交感系统常在“4F”场景中占优——Fight, Flight, Fright, and Sex——其典型效应包括心率与血压上升、消化抑制以及葡萄糖储备动员；副交感系统更偏向“Rest and Digest”，使心率减慢、血压下降、消化功能增强并减少出汗，从而促进能量摄取与储存。

在解剖组织上，交感节前神经元位于脊髓的中间外侧灰质（intermediolateral gray matter），轴突经腹根（ventral roots）离开脊髓并进入椎旁交感链（sympathetic chain）或腹腔等部位的神经节；副交感节前神经元则主要位于脑干核团与脊髓骶段，其对内脏的广泛调控与迷走神经（vagus nerve）密切相关。不同分支在“节后神经元离靶器官的远近”以及“节后递质类型”上也呈现系统性差异。

The Enteric Division

作为 ANS 的第三个重要组成部分，Enteric Division (肠神经部) 被称为“little brain（小脑/第二大脑）”。它嵌入食管、胃、肠道、胰腺与胆囊等消化道壁内，规模并不小，约包含 5 亿个神经元；其由肌间神经丛 Myenteric (Auerbach’s) Plexus (奥尔巴赫神经丛) 与黏膜下神经丛 Submucous (Meissner’s) Plexus (迈斯纳神经丛) 两套复杂网络构成，网络中包含感觉神经、中间神经元与自主运动神经元，能够自主协调从口到肛的食物运输与消化过程。其高度自主性意味着，即便切断与脑的连接，复杂的蠕动反射仍可维持。 +

在中枢层面的调控中，下丘脑被视为自主节前神经元的主要调节者（main regulator of the autonomic preganglionic neuron）。此外，位于延髓并与下丘脑相连的 Nucleus of the Solitary Tract (孤束核) 是内脏信息整合与自主调控的重要中枢之一。

Neurotransmitters and the Pharmacology of Autonomic Function

ANS 外周神经元的主要递质是 Acetylcholine (ACh, 乙酰胆碱)：交感与副交感的节前神经元都释放 ACh。ACh 可作用于两类受体——离子型 nAChR (nicotinic ACh receptor, 烟碱型受体) 多与快速 EPSP 相关，而代谢型 mAChR (muscarinic ACh receptor, 毒蕈碱型受体) 通过 GPCR 产生相对缓慢而持久的效应。

在节后环节，副交感节后神经元主要释放 ACh，并几乎完全通过 mAChR 产生局部作用；交感节后神经元在多数部位以 Norepinephrine (NE, 去甲肾上腺素) 为递质，其影响可更弥散，甚至进入血液循环而广泛作用。临床上，Atropine (阿托品) 阻断 mAChR 后会抑制副交感效应，使交感效应相对占优，常表现为心率加快与瞳孔散大。

The Diffuse Modulatory Systems of the Brain

弥散性调制系统（Diffuse Modulatory Systems）是脑内另一类“扩展时空”的化学控制。尽管这些系统使用的递质不同（典型包括 NE、5-HT、DA 与 ACh），它们共享若干结构性原则：每个系统的核心（core）通常只有数千个神经元；多数起源于脑干中心区域；每个神经元的轴突高度分支，单个细胞可影响超过 100,000 个突触后神经元；并且许多突触释放的递质进入细胞外液后可扩散到更大范围，从而形成 Volume Transmission (容积传输)。因此，这些系统更像“全局增益旋钮（gain control）”，改变网络的反应阈值与可塑性，而非直接编码某个具体感觉或运动指令。

Noradrenergic Locus Coeruleus (LC)

去甲肾上腺素能蓝斑核（Locus Coeruleus, LC）位于脑桥（pons），含有神经黑色素（neuromelanin），左右对称。尽管每侧 LC 约仅 12,000 个神经元，其投射却可覆盖脊髓、小脑、丘脑、下丘脑与新皮层等多个层级，并参与注意（attention）、唤醒（arousal）与睡眠-觉醒节律的调控，同时与学习记忆、焦虑与疼痛、情绪以及脑代谢等过程相关。当个体遭遇新奇或意外刺激时，LC 往往表现出阵发性活跃，从而快速重置警觉状态。

Serotonergic Raphe Nuclei

5-HT（serotonin）神经元主要聚集在 9 个中缝核（Raphe nuclei, 中缝核群）中，沿脑干正中线分布并向 CNS 各层级广泛投射。延髓相关中缝核可向脊髓投射并参与疼痛调制；脑桥与中脑层级的中缝核则以类似 LC 的弥散方式影响大部分脑区。LC 与 raphe 系统常被共同纳入 Ascending Reticular Activating System (ARAS, 上行网状激活系统)：该系统在觉醒时放电最快、在睡眠时最低，从而为觉醒状态维持提供化学基础。与代谢状态的联系也可通过饮食与色氨酸（Tryptophan）入脑竞争体现：高碳水饮食往往提升脑内 5-HT 水平，而高蛋白饮食会增加氨基酸竞争，从而降低色氨酸入脑并减少 5-HT 合成潜力。

Dopaminergic Substantia Nigra (SN) and Ventral Tegmental Area (VTA)

多巴胺能调制系统的关键起源位于中脑（midbrain）。一条核心通路来自 Substantia Nigra (SN, 黑质) 并投射至纹状体（striatum，包括尾状核与壳核），以尚未完全清楚的机制促进随意运动的启动；该系统退行性变与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）密切相关。另一条通路来自 Ventral Tegmental Area (VTA, 腹侧被盖区) 并投射至前额叶与边缘系统在内的端脑区域，常被称为 Mesocorticolimbic Dopamine System (中皮质-边缘多巴胺系统)，是奖赏、强化、动机与成瘾的重要神经基础。

Cholinergic Basal Forebrain and Brain Stem Complexes

胆碱能弥散系统主要包括 Basal Forebrain Complex (基底前脑复合体) 与脑干的 Pontomesencephalotegmental Complex (脑桥-中脑被盖复合体)。基底前脑复合体中的内侧隔核（medial septal nuclei）为海马提供胆碱能支配，而 Meynert 基底核（basal nucleus of Meynert）为新皮层提供主要胆碱能输入；它们与学习、记忆与皮层唤醒密切相关，并在 Alzheimer’s Disease (阿尔茨海默病) 早期出现显著退化。脑桥-中脑被盖复合体主要作用于背侧丘脑（dorsal thalamus），并与去甲肾上腺素与 5-HT 系统协同，调节感觉中继核团的兴奋性。

Pharmacology and Drug Action

精神活性药物（Psychoactive drugs）都作用于中枢神经系统，而其中相当一部分效应可以被理解为对弥散性调制系统（尤其是去甲肾上腺素、多巴胺与 5-HT 系统）化学突触传递的干预。

在致幻剂（Hallucinogens）中，Lysergic Acid Diethylamide (LSD, 麦角二乙胺) 的化学结构与 5-HT 相似，被认为是 5-HT 受体的强效激动剂。一个具有解释力的机制强调其对中缝核 5-HT 神经元突触前末梢受体的作用：当 LSD 激活这些受体时，会显著抑制中缝核神经元放电，形成负反馈式抑制；研究者同时也关注 LSD 在大脑皮层的直接作用，这些作用共同导致知觉与现实感的扭曲。

在兴奋剂（Stimulants）中，强力的 Cocaine (可卡因) 与 Amphetamine (安非他命) 都会影响由去甲肾上腺素能与多巴胺能系统形成的突触，阻断 catecholamine uptake (儿茶酚胺再摄取/重摄取)，从而增强 NE 与 DA 的突触信号。主观上它们可带来警觉性提高、自信增强以及欣快感（euphoria），但外周层面具有明显的 Sympathomimetic (拟交感) 效应，表现为心率与血压升高、瞳孔散大等；过量摄入可使心血管压力急剧上升并导致心力衰竭，这解释了多起大剂量使用后的意外死亡。 总之，点对点突触通信更像“精确连线的电报码”，负责快速与局部的信息传递；弥散性调制系统更像“全局增益旋钮”，通过少量核心神经元与容积传输改变大范围网络的反应性；分泌性下丘脑经由血液的内分泌输出则把调控延伸到全身，使行为与内脏状态在同一套化学语言中被统一协调。